Terapie zhoubných nádorů dlouho byla málo úspěšná a onkologie byl obor, na který ostatní lékařské obory hleděli s politováním a ještě ne tak dávno řada lékařů brala diagnózu maligního onemocnění jako jednoznačný ortel smrti. Jaká je nyní situace? Jednak se úžasně zlepšila včasná a přesná diagnostika zhoubných chorob, jednak udělala mílové kroky kupředu terapie. Od doby, kdy byla možná jedině chirurgická léčba solidních tumorů a téměř žádná radikální léčba onkohematologických onemocnění, se objevily první úspěchy s radioterapií a s prvními cytostatiky. Od té doby se vyvíjela a zdokonalovala chemoterapie cytostatiky, přibyla hormonální léčba. Moderní onkologie vypracovala řadu úspěšných kombinací cytostatik, hormonů a nejnověji i monoklonálních protilátek. Možno poznamenat, že pro některé nové objevy protinádorové léčby znamenala předvoj onkohematologie. A právě vývoj zcela nových přístupů k léčbě maligních chorob je zásluhou výzkumu v oblasti onkohematologie. Nastupuje nová éra protinádorové terapie, využívající velkého objemu poznatků o molekulách angažovaných v proliferaci, diferenciaci a zániku - apoptóze buněk. Podařilo se vyvinout inhibitory enzymů účastnících se procesu proliferace buněk nebo naopak byly sestrojeny inhibitory procesů, bránících apoptóze buňky. Protože molekuly angažované v regulaci růstu a zániku buňky jsou terčem (target) nových léků, mluvíme o cílené protinádorové léčbě (targeted therapy).

      Zatím lze dělit nové léky co do jejich účinku jako: 1. inhibitory molekul tzv. signalizační kaskády, tj. cesty, kterou je veden signál k dělení buňky od membrány k jádru, 2. inhibitory molekul ovlivňujících transkripci genů pro proteiny, které jsou součástí buněčného cyklu. V prvním případě mají inhibitory antiproliferační a často i antiangiogenetický účinek (fyziologicky proliferace a angiogeneze jsou procesy na sebe vázané). V druhém případě naopak inhibitory umožní transkripci antiproliferačních a apoptogenních faktorů. V obou případech by měla rezultovat zástava buněčného cyklu (cell cycle arrest) a apoptóza nádorové buňky.

      Ideální by bylo, kdyby inhibitory byly specifické jen pro nádorové buňky. Kupodivu to se částečně zdařilo vlastně prvně objevenému cílenému léku, a to inhibitoru nádorové tyrosinkinázy buněk chronické myeloidní leukémie. Je to tzv. imatinib mesylat, firemním jménem Glivec (Novartis). Glivec přinesl obrovský pokrok v léčbě chronické myeloidní leukémie.

      Inhibitory enzymatických reakcí jsou kupodivu většinou jednoduché sloučeniny. Jejich názvy mají koncovku -ib (např. imatinib, bortezomib), jak upozorňuje Klener v Klinické onkologii (2003), zatímco monoklonální protilátky, využívané v léčbě nádorových onemocnění mají koncovku -ab (rituximab, trastuzumab aj.).

      Mechanismus účinku převážné většiny inhibitorů, byť různého chemického složení, je velmi podobný, a to zabránit fosforylaci těch enzymů, proti kterým jsou inhibitory namířeny. Nefosforylované enzymy nemohou vykonat svou úlohu a signál k dělení buňky v signální kaskádě se zarazí a nedojde k dělení buňky (typicky u imatinibu nebo inhibitorů farnesyltransferázy) nebo nedojde k aktivaci apoptogenního mechanismu (podmíněného aktivací NFkappaB, kterému zabrání inhibitor proteasomu). Mechanismus účinku některých dalších inhibitorů zejména těch, které "otevřou dveře" transkripčním faktorům k DNA a umožní transkripci tzv. tumor supresorických genů, bude popsán u jednotlivých inhibitorů.

      Proliferační, angiogenetická a antiapoptotická aktivita je charakteristická pro nádorovou buňku. Cílem nové protinádorové terapie, ať už hematologických malignit či solidních nádorů, je tedy zastavit nádorovou buňku v cyklu a navodit její apoptózu, méně často umožnit diferenciaci nádorové buňky. Účinek nových léků byl vyzkoušen na buněčných liniích a na pokusných zvířatech s inokulovanými nádory. V posledních několika málo letech ale už probíhá klinické zkoušení inhibitorů II. i III. fáze. Glivec pro chronickou myeloidní leukémii (a vzácné nádory skupiny GIST) a inhibitor proteasomu Velcade pro myelom jsou už uvolněny do distribuce. Nové léky nepostihují přirozeně jen buňky nádorové. Ani Glivec není úplně specifický pouze pro leukemické buňky. Ukazuje se však, že lékové inhibitory jsou toxičtější pro nádorové než pro zdravé buňky. Klinické zkoušky potvrzují, že vedlejší účinky jsou u nových protinádorových léků tolerovatelné.

      Cílená terapie beze sporu znamená obrovský krok kupředu v terapii malignit a velkou naději do budoucna. I u těch několika chorob, jako je chronická myeloidní leukémie nebo myelom, kde se už nové léky zařadily mezi nejúčinnější léčebné postupy, není účinek stoprocentní. Jiné inhibitory, zejména použité samostatně, ukazují jen malou účinnost. Příroda totiž vyvinula řadu, ne jednu signální cestu, lze mluvit o jakémsi předivu (network), kde růstový signál může najít jakousi výhybku a postupovat novou dráhou k jádru. Gilliland vyslovuje tzv."two hit" hypotézu, kdy je k likvidaci leukemické buňky třeba dvou inhibitorů a navíc ještě diferenciačního faktoru. Pro větší účinnost cílené terapie se tedy zkouší kombinace různých inhibitorů, kombinace s cytostatiky, s diferenciačními léky a s inhibitory vaskulogeneze.

      Postupně uvedeme stručné bližší informace o jednotlivých lécích cílené terapie, jako je Glivec, inhibitor proteasomu Velcade, inhibitory farnesyltransferázy, methyltransferázy, histondesacetylázy a některých dalších perspektivních nových protinádorových léků.